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SHANK3 decodificado: novas funções de um gene chave do TEA

Pesquisa da USP publicada na Molecular Psychiatry, do grupo Nature, mostrou, pela primeira vez, que alterações no gene SHANK3 mudam como os neurônios se formam, se conectam e funcionam logo no começo do desenvolvimento humano. O gene, central na síndrome de Phelan-McDermid (PMS), é um dos mais frequentemente associados ao Transtorno do Espectro Autista (TEA).

Quando está prejudicado, o SHANK3 também ativa vias biológicas compartilhadas com envelhecimento e com outras condições psiquiátricas e neurodegenerativas, como Alzheimer, esquizofrenia, transtorno bipolar e deficiência intelectual.

Elisa Varella e Claudia Samogy, orientadas pela por Maria Rita Passos-Bueno no Centro de Estudos do Genoma Humano da USP, toparam em 2019 o desafio proposto pela Associação Phelan McDermid Brasil: entender como funciona a síndrome rara e recém-descoberta dos pacientes para, no futuro, poder desenvolver estratégias terapêuticas – que podem se estender a outras condições.

Desde 2002, sabe-se que alterações no SHANK3 causam a síndrome de Phelan-McDermid (PMS), caracterizada por atraso no desenvolvimento, fraqueza muscular, deficiência intelectual, epilepsia, comprometimento da fala e risco aumentado de TEA. Estudar esse gene isoladamente é compor mais uma peça do quebra-cabeça genético do autismo.

Basta que uma das duas cópias do gene esteja alterada para que a pessoa tenha os sinais da síndrome, causados pela ausência de metade das proteínas SHANK3. Essa proteína atua como organizadora central da estrutura das sinapses, as conexões entre neurônios.

Os experimentos foram feitos com nove linhagens de células do sangue de pacientes reprogramadas em neurônios. Em se tratando de uma condição rara, o estudo do Genoma USP é o maior do mundo com células de pessoas com a síndrome de Phelan-McDermid – graças à parceria com a Associação Phelan-McDermid Brasil e à participação ativa de famílias e voluntários.

As pesquisadoras da USP identificaram alterações que afetam desde a multiplicação das células que originam neurônios, a sua maturação e funcionamento, até a conectividade elétrica do cérebro — o que ajuda a explicar sintomas como epilepsia, apraxia da fala, dificuldades cognitivas, como TDAH, e regressão do desenvolvimento (perda de habilidades conquistadas ao longo da vida).

Em primeiro lugar, foi detectado um aumento da multiplicação das células que originam os neurônios e, apesar de não haver um aumento da quantidade de neurônios em si, eles tinham alterações de formato e de funcionamento.

Para analisar as vias biológicas neurais, foi feito o transcriptoma, a análise de RNAs presentes dentro das células. Os RNAs são os intermediários entre as informações do gene e a proteína que executa as funções celulares.

A principal novidade da pesquisa está aqui: o transcriptoma das células neurais está alterado de forma que se sobrepõe a alterações vistas no envelhecimento, em condições psiquiátricas e em doenças neurodegenerativas. Em especial, existem alterações em vias que regulam o ciclo celular, o que explica a alta proliferação das células originárias de neurônios.

Os neurônios têm uma estrutura parecida com a de árvores - um corpo (tronco) e ramificações (raízes e galhos). Os neurônios dos pacientes são menos ramificados e apresentam menos conexões com seus vizinhos, o que faz sentido, dada a função estrutural da proteína SHANK3 para as sinapses.

A comunicação entre os neurônios depende de moléculas químicas transitando nas sinapses e de sinais elétricos. Por isso, a hipótese de Elisa Varella, principal autora do estudo, é que as próprias células estejam tentando compensar essa característica tanto com um aumento da área de contato das sinapses quanto com uma hiperexcitabilidade elétrica, já que os neurônios também apresentaram uma taxa elevada de impulsos nervosos por segundo.
 

Além das análises a nível celular, uma parceria com o Hospital das Clínicas da USP gerou dados de eletroencefalograma dos pacientes. O exame registra a atividade elétrica do cérebro em tempo real através de uma touca de eletrodos fixados no couro cabeludo. Os resultados revelaram que dois tipos de onda elétrica estavam alterados em pessoas com a síndrome de Phelan-McDermid: a gama e a teta. Basicamente, é como se um rádio estivesse no volume máximo e sintonizado numa estação com muita estática, impedindo que você ouça a melodia da música.

Cada tipo de onda está relacionado a uma função cerebral distinta.

As ondas gama aumentam a percepção do ambiente e são responsáveis por presença e boa cognição. Os pacientes apresentaram hiperconectividade gama, o que explica hipersensibilidade e irritabilidade, pois faz os estímulos serem processados com muito ruído e sem filtros.

Já as ondas teta estão relacionadas à atenção, criatividade e a estados meditativos. Os pacientes exibiram uma hipoconectividade teta, o que gera um processamento lento e dificulta a organização das informações, resultando em dificuldades de aprendizado, fala e memorização. Esse tipo de padrão também está presente em pessoas com transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH).

Esses achados ajudam a explicar fenômenos clínicos importantes, não apenas na síndrome de Phelan-McDermid, mas também no TEA, e apontam novos caminhos para alvos terapêuticos em um amplo espectro de condições neuropsiquiátricas e neurodegenerativas associadas a esse gene.

Ainda restam questões em aberto, como o impacto dessas modificações neurais para a organização e funcionamento da estrutura cérebro e qual é a evolução da atividade elétrica do cérebro dos pacientes ao longo do tempo. Por isso, os próximos passos da pesquisa estão sendo estruturados com análises de “minicérebros” (organoides), estruturas que revelarão mais aspectos da organização tridimensional da rede neural, e novos exames de eletroencefalograma.

O artigo está em acesso aberto graças ao acordo CAPES–Springer, permitindo que cientistas, profissionais de saúde e famílias tenham acesso direto aos resultados.